Медицинские исследователи определили ключевой сигнальный белок, который регулирует выработку гемоглобина в красных кровяных тельцах, предлагая возможную цель для будущего инновационного препарата для лечения серповидно-клеточной анемии (SCD). Эксперименты на культивируемых клетках человека показывают, что блокирование белка уменьшает характерный серп, который искажает форму красных кровяных телец и дает болезни название.
"Мы обнаружили белок с активностью именно в красных кровяных тельцах, который может быть мишенью для лекарств, возможно, с небольшой молекулой – таблеткой, которую пациенты могут принимать для лечения серповидно-клеточной анемии," сказал соруководитель исследования Герд А. Блобель, д.м.н.D., ученый Детской больницы Филадельфии (CHOP). Блобель и соруководитель исследования Джунвэй Ши, доктор философии.D., из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете опубликовали свои выводы в Интернете 19 июля в журнале Science.
Сигнальный белок, или киназа, называемый HRI, как известно, регулирует выработку гемоглобина, железосодержащего компонента красных кровяных телец. Новые результаты показывают неожиданную роль HRI в процессе, называемом "переключение гемоглобина." Это переход, который обычно происходит у новорожденных, во время которого эритроциты переключаются с производства эмбриональной формы гемоглобина на взрослую форму. Мутация, вызывающая ВСС, присутствует во взрослой форме гемоглобина, поэтому болезнь поражает пациентов только после рождения.
Мутация SCD заставляет клетки принимать аномальную форму полумесяца, которая закупоривает кровеносные сосуды и повреждает органы с болезненными, иногда опасными для жизни результатами. Гематологам давно известно, что пациенты с ВСС с более высоким соотношением гемоглобина плода по сравнению с гемоглобином взрослого имеют более легкую форму заболевания. Препарат гидроксимочевина, повышающий уровень гемоглобина плода, является современным стандартом лечения, но эффективен не для всех пациентов. Таким образом, нынешние исследователи искали улучшенное лечение.
Блобель и Ши использовали инструмент скрининга с использованием методов редактирования генов CRISPR. Ши ранее разработал этот инструмент, чтобы отточить определенные функциональные домены генов, не вмешиваясь в функции целых генов. На этом конкретном скрининге исследователи сосредоточились на классе доменов, охватывающих протеинкиназы, ферменты, которые потенциально могут быть ингибированы небольшой молекулой.
Экран позволил исследователям обнаружить HRI как киназу, которая помогает подавить выработку гемоглобина плода в эритроцитах взрослых. Более того, идентифицировав регулируемый HRI фактор транскрипции, который, как известно, подавляет гемоглобин плода, их исследование добавило кусочек головоломки о том, как HRI подавляет производство гемоглобина плода. Когда они выборочно отключили функцию HRI, они повысили уровень гемоглобина плода в красных кровяных тельцах.
Важно отметить, что исследователи смогли уменьшить серповидность красных кровяных телец, полученных от пациентов с ВСС, без ухудшения жизнеспособности или созревания клеток – предполагая, что потеря функции HRI хорошо переносится.
В экспериментальных экспериментах Блобель и Ши дополнительно исследовали, может ли будущий препарат, ингибирующий HRI, быть более эффективным в сочетании с другими препаратами, предназначенными для повышения гемоглобина плода. Ученые объединили истощение HRI с лечением помалидомидом, экспериментальным препаратом, который, как известно, увеличивает гемоглобин плода. В клеточных культурах совместное использование истощения HRI и помалидомида имело более сильный эффект, чем использование каждого подхода по отдельности, что подтверждает идею комбинированной терапии для SCD.
Еще одно потенциальное применение этого открытия, добавил Блобель, может быть при другом наследственном заболевании крови, бета-талассемии, также связанном с аномальным гемоглобином. Хотя бета-талассемия может быть вызвана множеством различных мутаций, подгруппе пациентов с бета-талассемией может быть полезно будущее лечение, направленное на HRI.
"Наша долгосрочная цель – провести последующие исследования, чтобы оценить, улучшает ли этот подход клинические результаты у пациентов," сказал Блобель. "На данный момент наши результаты показывают, что HRI является потенциальной мишенью для нового лечения нарушений гемоглобина."