Ученые лаборатории Колд-Спринг-Харбор вместе с химиками и биологами-онкологами из Института рака Дана-Фарбер (DFCI) разработали новую терапию, которая увеличила выживаемость мышей с острым миелоидным лейкозом.
Ученые первыми продемонстрировали противораковый эффект блокирования пути соляной индуцируемой киназы 3 (SIK3) при лейкемии с помощью препарата YKL-05-099, разработанного в лаборатории Натанаэля Грея в DFCI. SIK3 – это киназа, контролирующая деление клеток и выживание лейкозных клеток. Блокирование SIK3 предотвращает рост лейкозных клеток.
"Наши эксперименты подтверждают, что фармакологическая блокада SIK3 хорошо переносится и увеличивает выживаемость лейкозных мышей," сказал профессор CSHL Кристофер Вакок, который вместе с Кимберли Стегмайер руководил исследованием в DFCI. Юсуке Тарумото, бывший научный сотрудник лаборатории Вакока, и Шан Лу из лаборатории Стегмайера являются соавторами статьи. Доктор. Тарумото сейчас профессор Киотского университета. Выводы команды опубликованы в журнале Blood.
Вакоч относится к этому типу лечения лейкемии как к эпигенетической терапии, которая может изменять активность генов в раковой клетке. "Поскольку эпигенетика – это клеточная система, которая податлива и динамична, это то, что мы можем модулировать с помощью лекарств," он сказал. "Разработка эпигенетических методов лечения рака – основная задача моей лаборатории, а самой последней разработанной стратегией является ингибирование SIK3 при лейкемии."
В 2018 году лаборатория Vakoc использовала генетический скрининг CRISPR для определения киназы SIK3 как неочевидной мишени для лекарственного средства от лейкемии.
"Это недостаточно изученная сигнальная молекула в патогенезе рака, потому что она не мутирует при раке," Вакоч сказал.
Подтип лейкемии, на котором сосредоточились исследователи, MLL, представляет собой агрессивную форму рака, которая возникает у младенцев и может быть вызвана аномальной перестройкой хромосом, известной как транслокация MLL. "Мы обнаружили, что SIK3 играет очень важную роль в подтипе лейкемии с положительной транслокацией MLL," Вакоч сказал.
Наиболее важным результатом этого исследования является раскрытие стратегии разработки лекарств для лечения лейкемии MLL.
Новое соединение, созданное командой для нацеливания на SIK3, перепрограммирует фактор транскрипции, который представляет собой белок, который может помочь включить или выключить определенные гены путем связывания с ДНК. Лаборатория Вакока была на переднем крае попыток перепрограммировать факторы транскрипции в терапии рака.
"Принято считать, что это невозможно сделать," он сказал. "Наша лаборатория хочет оспорить эту идею."
Исследование также помогло исследователям оценить побочные эффекты препарата. После использования YKL-05-099 для подавления SIK3 у мышей в течение месяца исследователи отметили, что препарат хорошо переносится, не вызывая потери веса или значительных изменений нормальной продукции крови у животных.
"Мы взяли фундаментальную научную идею, которую опубликовали в статье в прошлом году, и теперь показали, что она может иметь некоторую пользу в клинике," сказал Вакоч. "Это новое исследование продвигает нашу фундаментальную науку к клиническому применению, и это очень важная веха в этом процессе."