Однако в исследовании, намеченном для прогресса кратчайшего пути, публикация онлайн 24 октября по своей природе, ученые из Вашингтонской Университетской Медицинской школы в Сент-Луисе и Стэнфордского университета сообщают, что они проектировали маленькие комплексы, у которых есть потенциал, чтобы исправить митохондриальную дисфункцию, которая приводит к Charcot-Marie-Tooth и другим условиям, включающим митохондрии. Команда проектировала комплексы после того, как ее работа в клетках мыши показала новое понимание 3D структуры ключевого белка, который отключен в митохондриях пациентов с болезнью.
«Этот митохондриальный белок никогда не предназначался прежде», сказали ведущий автор Джеральд В. Дорн II, Мэриленд, профессор Филипа и Симы К. Нидлемена Медицины. «Нет никаких наркотиков, которые работают над этим белком, который так важен для митохондриальной функции. Мы проектировали два комплекса – тот, который активирует и тот, который запрещает функцию этого белка. Мы работаем над тестированием их у мышей с митохондриальными дефектами».Большинство людей с болезнью Charcot-Marie-Tooth начинает видеть признаки между возрастами 10 и 20.
Пациенты с условием имеют среднюю продолжительность жизни, но медленно теряют устройство управления двигателем, особенно ног. Начало признаков перед возрастом 10 связано с более тяжелой болезнью, и такие пациенты в конечном счете могут потребовать костылей или инвалидного кресла.
Митохондриальный белок, который изучили исследователи, называют mitofusin 2. Есть большой интерес к этому белку, потому что ученые думают, что у этого также могут быть роли во многих болезнях, включая диабет и болезнь сердца, которые обычно не считают заболеваниями митохондрий. Mitofusin 2 управляет, в состоянии ли две митохондрии ограничить друг другом и затем соединиться, обменивая генетическую информацию, которая, как думают, важна для поддержания здоровых митохондрий и, следовательно, здоровых тканей.
«В прошлом ученые предположили, что mitofusin 2 был всегда активен, всегда готов ограничить другой mitofusin молекулой и способствовать митохондриальному сплаву», сказал Дорн. «Наше исследование теперь показывает, что это неправильно. Mitofusin 2 сворачивается и разворачивается, давая ему активные и бездействующие формы, которые или поощряют или препятствуют ограничиванию и получающемуся сплаву митохондрий».Однажды Dorn и его коллеги, включая соавтора Дарью Мочли-Розен, доктор философии, Стэнфордского университета, понял, как mitofusin 2 изменяет форму, они смогли проектировать маленькие пептиды, которые взаимодействуют с белком и ведут его или к активному или к бездействующему государству.
«Мы проектировали эти молекулы на основе нашего нового знания mitofusin 2», сказал Дорн. «Мой коллега, доктор Мочли-Розен, является гением в проектировании этого вида маленького препарата пептида. Она смотрит на последовательности аминокислот и видит вещи, которые я не вижу».Одна из маленьких молекул, названного GoFuse, вызывает mitofusin 2 в свое активное, здоровое государство, которое поощряет ограничивать и получающийся митохондриальный сплав.
С другой стороны другая маленькая молекула, названная TetherX, вызывает mitofusin 2 в свое бездействующее государство, которое подавляет ограничивание и предотвращает сплав.«Дизайн этих ингибиторов пептида был проблемой», сказал Мочли-Розен. «Но всегда захватывающе, когда открытие фундаментального исследования приводит к дизайну нового препарата, который может в конечном счете помочь пациентам, у которых в настоящее время нет вариантов лечения».
Дорн сказал, что больше работы должно быть сделано, чтобы определить, будут ли эти маленькие пептиды эффективными при моделях животных болезней. Но надежда состоит в том, что GoFuse или подобная молекула, мог поощрить митохондриальное ограничивание и сплав, который отсутствует при болезни Charcot-Marie-Tooth.
Если такое ограничивание могло бы быть восстановлено, оно могло бы предотвратить или задержать потерю мотонейронов, которая постепенно парализует многих пациентов этим генетическим отклонением.Но исследователи видят потенциальное использование для ингибиторов пептида вне болезни Charcot-Marie-Tooth, таких как сокращение повреждения ткани, которое происходит, когда кислород возвращается к сердцу после сердечного приступа или к мозгу после удара.«Восстановление кислородного потока действительно важно после сердечного приступа или удара», сказал Дорн. «Но Вы также получаете огромную волну некроза клеток, когда кислород внезапно возвращается к тканям тела, таким как сердце или мозг».
Порыв кислорода назад в ткани вызывает приток кальция в митохондрии, которые ограничены. Большие количества кальция, текущего в митохондрии, заставляют воду врываться также. Как переполненный водный воздушный шар, разрываются митохондрии, который убивает клетку. Но, Дорн размышлял, если бы этот тип ограничивания мог бы быть подавлен, это предотвратило бы внезапный приток кальция и защитило бы митохондрии от того, чтобы быть разрушенным.
«Эти пептиды – две стороны той же самой монеты», сказал Дорн. «Мутации, которые разрушают ограничивание, вызывают нейродегенеративную болезнь. Мы хотели бы поощрить ограничивать в этом случае. Но есть другие ситуации, где ограничивание разрушительное, и мы хотели бы способность прервать его кратко и затем вернуться к нормальному.
Мы показали, что эти пептиды могут влиять на митохондриальное ограничивание в клетках, выращенных в лаборатории, и теперь мы работаем, чтобы проверить их в моделях мыши болезни».