Детям с раком мозга вскоре могут помочь мыши, страдающие тем же заболеванием, благодаря новому исследованию ученых Медицинской школы Мичиганского университета и их коллег.
В новой статье в Science Translational Medicine команда UM описывает, как они разработали новую модель опухоли головного мозга у мышей.
У мышей те же генетические проблемы, что и у многих детей с наиболее опасными формами рака мозга. Это означает, что мыши должны стать новой испытательной площадкой для лечения, направленного на уменьшение детских опухолей.
В отличие от взрослых с раком мозга, дети не могут получать лучевую терапию, поэтому врачи должны полагаться на лекарства и другие стратегии. Опухоли головного мозга – основная причина смерти детей от рака. Отсутствие вариантов лечения снижает выживаемость.
"Это интересно, потому что это первая животная модель педиатрических глиом высокой степени злокачественности или злокачественных опухолей головного мозга," говорит Мария Кастро, доктор философии.D., старший автор статьи и профессор кафедры нейрохирургии и клеточной биологии и биологии развития в U-M. "Мыши несут генетические мутации, обнаруженные в опухолях человека, и развивают опухоли, очень похожие на то, что делают дети и подростки."
И в отличие от предыдущих попыток других, модель, созданная в UM, имеет полностью функциональную иммунную систему, что делает ее еще более похожей на детей, которых они подражают.
Биология рака мозга
В дополнение к разработке новой генно-инженерной модели мышей для формы рака, называемой мультиформной глиобластомой, исследователи сделали ключевое открытие о биологии опухоли головного мозга с помощью мышей. Их работа сосредоточена на белке под названием ATRX и его роли в помощи клеткам в восстановлении повреждений ДНК. Около трети детей и молодых людей с раком мозга имеют мутации ATRX в своих раковых клетках.
Используя специальную генетическую технику, которая привела к той же мутации у мышей, вскоре после рождения, ученые смогли создать опухоли головного мозга, содержащие меньше белка ATRX. Затем они показали, что, когда раковые клетки не вырабатывают достаточно ATRX, клетки не могут соединить вместе два конца разорванной цепи ДНК.
Эта генетическая нестабильность ускоряла рост опухоли и снижала выживаемость мышей, которые не получали лечения.
Но в ироническом – и потенциально полезном – повороте исследователи также показали, что если бы они лечили опухоли мышей лекарствами, повреждающими ДНК, они действительно могли бы уменьшить опухоли более эффективно и улучшить выживаемость.
Препараты рака, разрушающие ДНК, уже существуют и используются для других целей у взрослых. Если дальнейшие исследования на мышах подтвердятся, они вскоре могут быть протестированы на детях, опухоли головного мозга которых также показывают снижение выработки ATRX.
Первый автор исследования, детский онколог из UM Carl Koschmann, M.D., помогает направлять лечение детей с раком мозга в клинике UM’s C.S. Детская больница Мотт. Он также изучает рак мозга на базовом клеточном уровне в лаборатории Кастро.
"Нам очень нравится эта модель опухоли, поскольку она имитирует среду развития опухоли головного мозга у детей или подростков," он говорит. "Мы отчаянно нуждаемся в новых методах лечения педиатрических пациентов с ГБМ, поскольку менее 20 процентов детей с диагнозом ГБ доживают до пяти лет. В настоящее время мы основываем свое лечение на схеме, разработанной для взрослых пациентов с ГБМ, которые на молекулярном уровне очень разные опухоли. Наша мышиная модель дала нам большой шаг в направлении разработки целевых методов лечения конкретных изменений, обнаруживаемых при ГБМ у детей и подростков."
Ускорение открытия
Команда доктора Кастро из Университета штата Мэриленд и их коллеги из Медицинской школы Джонса Хопкинса, Университета Рочестера и Института онкологических исследований в Лондоне работали над достижением этой цели в течение нескольких лет.
Важнейшим аспектом разработки модели мыши была возможность использовать то, что называется "Спящая красавица" техника встраивания генов в стволовые клетки мозга новорожденных мышей. Это позволяет их мозгу нормально развиваться, но также запускает развитие рака, добавляя мутировавшие гены ATRX и другие гены, которые, как известно, участвуют в развитии рака.
Они также изучили генетические данные нескольких сотен опухолей головного мозга у взрослых и детей со всего мира. Это помогло им подтвердить, что мутации в гене, который заставляет клетки вырабатывать ATRX, ответственны за генетическую нестабильность опухолей.
Персонализированное лечение опухолей головного мозга на основе статуса мутации ATRX человека по-прежнему остается концепцией, а не реальностью. Но исследователи считают, что их мышиная модель и тесное сотрудничество с педиатрическими командами по лечению рака мозга в больнице Мотт ускорит возможность этого.