Клетки крови вашего тела производятся гемопоэтическими стволовыми клетками костного мозга. Но как обычные зрелые клетки могут стать злокачественными, так и стволовые клетки могут стать злокачественными. Когда гемопоэтические стволовые клетки мутируют определенным образом, результатом могут быть поврежденные стволовые клетки, которые создают тип предлейкемического состояния, известного как миелодиспластический синдром или МДС. Сам по себе МДС является хроническим заболеванием, которое проявляется такими симптомами, как анемия. На ранних стадиях МДС обычно можно лечить с помощью поддерживающей терапии. Однако по мере прогрессирования заболевания примерно один из трех случаев МДС высокого риска перерастает в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), чрезвычайно опасную форму рака крови, которая может быть смертельной.
Не существует идеального лечения МДС – текущие стратегии включают химиотерапию, которая, как правило, неэффективна против раковых стволовых клеток, и трансплантацию костного мозга, которая требует длительной госпитализации, может включать значительные и длительные побочные эффекты и не подходит для большинства пациентов с МДС, которые имеют тенденцию быть старше или более хрупкими. Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное сегодня в Nature Communications, нацелено на стволовые клетки, которые вызывают МДС и, в конечном итоге, ОМЛ. Исследование показывает, что стволовые клетки МДС значительно увеличивают потребление энергии и производство белков. И это показывает, что лекарства, нацеленные на эти процессы, приводят к гибели стволовых клеток МДС, оставляя здоровые стволовые клетки крови невредимыми.
"Современные методы лечения МДС не предназначены специально для лечения злокачественных стволовых клеток. Это делает лечение похожим на кошение сорняков без уничтожения корней. Пациенты могут получить некоторую пользу от химиотерапии, но в конечном итоге стволовые клетки МДС стимулируют прогрессирование болезни," говорит Крейг Т. Иордания, Ph.D., исследователь онкологического центра CU, заведующий отделением гематологии и профессор гематологии Нэнси Кэрролл Аллен Медицинской школы CU.
История начинается с белка CD123. Предыдущая работа показала, что стволовые клетки AML имеют тенденцию быть покрытыми CD123. Ведущий исследователь и первый автор исследования Бретт Стивенс, доктор философии.D., предположил, что CD123 также может быть обнаружен у пациентов с МДС и, следовательно, действовать как способ отличить стволовые клетки МДС от нормальных стволовых клеток. В серии лабораторных исследований Стивенс также показал, что стволовые клетки с CD123 обладают уникальными свойствами.
Гены редко действуют в одиночку и вместо этого являются членами "пути" которые имеют определенные большие функции. Чтобы перейти от уровня генов к уровню путей, Стивенс, Джордан и его коллеги использовали метод, называемый анализом обогащения набора генов, чтобы сгруппировать генетические изменения, которые они видели в клетках CD123 +, по их функциям.
"Это позволило нам исследовать не только то, что включается и выключается, но и то, что эти настройки делают функционально для ячейки," Стивенс говорит.
Основным путем, усиленным в клетках CD123 +, был путь, управляющий действием рибосом. Рибосомы производят белки, а генетические изменения в клетках CD123 + означают, что рибосомы в этих клетках производят гораздо больше белков, чем должны. Интересно, что эти стволовые клетки до лейкемии производили гораздо больше белков, не производя гораздо больше клеток. Это важно, потому что химиотерапия предназначена для уничтожения быстро делящихся клеток. Эти CD123 + прелейкозные стволовые клетки не делятся быстро, поэтому они сопротивляются химиотерапии.
Другой значительно усиленный путь в клетках CD123 + связан с энергией. В клетках митохондрии используют процесс, называемый окислительным фосфорилированием, для производства АТФ, который является основной единицей клеточной энергии. Чем больше окислительного фосфорилирования, тем больше АТФ. А в стволовых клетках CD123 + окислительного фосфорилирования было намного больше.
Вот важная часть: несмотря на то, что CD123 не поддается прямому введению, пути увеличения продукции белка и окислительного фосфорилирования являются.
Омацетаксина мепесукцинат – ингибитор синтеза белка, одобренный FDA для лечения хронического миелоидного лейкоза. Когда группа лечила стволовые клетки CD123 + омацетаксином, это блокировало выработку белка в этих клетках, и клетки погибли.
"Мы убедились в полезности омацетаксина при ХМЛ и даже отметили его активность при ОМЛ, и теперь мы можем понять, почему это лекарство работает. Похоже, омацетаксин останавливает синтез белка, в котором стволовые клетки CD123 + необходимы для жизни," Джордан говорит.
Во-вторых, группа нацелена на окислительное фосфорилирование, процесс, который стволовые клетки CD123 + использовали для увеличения выработки АТФ. Как и в случае с синтезом белка, существуют лекарства, блокирующие окислительное фосфорилирование. Одним из таких препаратов является венетоклакс. Venetoclax блокировал окислительное фосфорилирование и убивал большинство, но не все образцы стволовых клеток CD123 + пациентов.
Когда группа добавила омацетаксин (для блокирования синтеза белка) к венетоклаксу (для блокирования окислительного фосфорилирования), комбинация оказалась высокоэффективной против стволовых клеток лейкемии CD123 +. Важно отметить, что только эти предлейкемические стволовые клетки, а не здоровые стволовые клетки полагаются на синтез белка и окислительное фосфорилирование, погибают только эти раковые клетки, а не здоровые клетки. Оба препарата уже одобрены FDA для использования у людей, что повышает возможность немедленного применения.
"Мы видим не только то, что эта комбинация работает, но и почему она работает. Мы надеемся, что омацетаксин и венетоклакс станут мощной комбинацией против продвинутого МДС," Джордан говорит.