В мае Всемирная ассамблея здравоохранения предприняла шаги, чтобы бороться с устойчивыми к антибиотикам бактериями, подтвердив глобальный план «улучшить доступ к доступным вакцинам и адресу сверх – и недостаточное питание», побудив государства-члены поместить планы в действие, обратившись ко всему от осознания бактериального сопротивления инвестициям в противостояние устойчивости к противомикробным препаратам.Антибиотики борются с бактериями, предназначаясь для ферментов, важных для выживания бактерии, как вовлеченные в восстановление клеточной стены бактерии. Со многими смертельными бактериями, которые в состоянии сопротивляться антибиотикам, ученые должны работать, чтобы проектировать новые комплексы, которые предназначаются для важных функций у бактерий, чтобы мешать им умножиться.Как ответвление от их исследования, нацеленного на борьбу с определенным паразитом, исследователи в Национальной лаборатории Аргонна американского Министерства энергетики и Университете Брандейса, возможно, нашли путь вокруг естественных защит заразной бактерии.
Исследователь Университета Брандейса Лизбет Хедстром первоначально развивал антибактериальный комплекс, чтобы бороться с одноклеточной Криптоспоридией паразита parvum. Паразит, который заражает тонкую кишку, может вызвать острую диарею в людях, которые глотают загрязненную воду. Хедстром и ее команда обнаружили, что фермент в этом протозойном паразите подобен многим ферментам от заразных бактерий.
«Криптоспоридия похожа на него, получил ее ген фермента от бактерии», сказал Хедстром. «Как только мы знали, что, могли высказать хорошее предположение, что бактериальные ферменты должны также являться целью комплекса, который мы создали».Знание, что и паразит и много заразных бактерий разделяют подобные биологические процессы, было первым шагом.
Hedstrom и ее команда провели годы, открывая структуру Криптоспоридии, клеточные процессы и ключевые функции. Но проверить гипотезу, что их антибактериальный комплекс работал бы так эффективно над бактериями, как он делает на паразите, они должны были бы знать столько же о патогенных бактериях, которые они хотели проверить. Таким образом, она обратилась к Центру Чикагского университета Структурной Геномики Инфекционных заболеваний (CSGID), Advanced Protein Characterization Facility (APCF) Аргонна и Продвинутого Источника Фотона.«Не только может мы производить, определять и кристаллизовать белки, но мы можем также обработать тысячи образцов очень быстро», заявил Аргонн Выдающийся Товарищ, Старший научный сотрудник Института Вычисления и Структурный директор Центра Биологии Анджей Джоучимиэк. «С автоматизированной системой, используя роботы и современную обработку данных и программное обеспечение контроля, мы можем помочь исследователям клонировать и очистить гены быстро».
Исследователи CSGID решили удалить одну «слабую» часть фермента с двумя частями, и к их удивлению, это сделало фермент намного легче кристаллизовать.CSGID и APCF помогли Хедстрому быстро определить 13 бактериальных структур от четырех различных человеческих болезнетворных микроорганизмов. В тестах лаборатории были заблокированы три фермента, но фермент от вызывающего острую диарею Вибриона cholerae был незатронут комплексом. Однако, изображения собрались, в то время как определение структуры бактериального фермента показало механизм, которым фермент формирует и разрывает связи с молекулами, и это сделало так неожиданным способом.
Это – редкое возникновение, которое теперь сообщает Хедстрому и ее команде относительно деталей процесса и местоположения того, где быть нацеленным на ее комплекс.«Это точно так же, как ключ в замке», сказал Джоучимиэк. «Даже при том, что мы не смогли подавить Вибрион cholerae, мы не смогли на самом деле открыть дверь, но теперь мы знаем, как ключ, который мы используем, должен соответствовать замку».
Следующий вызов Хедстрома стал ингибиторами открытия, которые могли войти в бактерии. Хотя цели фермента очень похожи, паразиты и бактерии значительно отличаются по тому, как наркотики связывают с и затрагивают свои ферменты. Комплексы Хедстрома разработаны, чтобы распространиться через мембраны липида и в Криптоспоридию и поэтому «очень масляные».
К сожалению, бактерии не поднимают масляных комплексов очень хорошо, таким образом, она должна была внести изменения в комплекс, чтобы пересечь клеточную стенку и войти в бактерии. Структуры Аргонна показывают точно, где ингибиторы могут быть изменены, чтобы удостовериться, что они соответствуют прямо целевой области, не теряя способность запретить функцию фермента.
Передав это препятствие, Hedstrom оптимистичен относительно будущего ее исследования и загадок, которые она должна все же открыть.«Я счастлив сказать, что мы закончили начальный шаг, который определяет комплексы», сказал Хедстром. «Это был долгий процесс, и у нас еще нет препарата, но мы не были бы почти как далеко вперед без Анджея и команды Аргонна».
Это исследование было издано, поскольку «Новый связывающий Кофактор Способ в Бактериальных Дегидрогеназах IMP Объясняет Селективность Ингибитора» в январском выпуске Журнала Биологической Химии.