Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определили новый молекулярный путь, который, по-видимому, участвует в потере белка с мочой (протеинурия). Это заболевание почек на ранней стадии поражает 100 миллионов человек во всем мире и вызвано нарушением фильтрующих структур почек. Блокирование этого пути может быть лечением этого состояния и может значительно замедлить процесс почечной недостаточности. Выводы исследовательской группы будут опубликованы в журнале Nature Medicine и в Интернете.
«Мы определили механизм, который лежит в основе распространенных форм потери белка с мочой, и имеем данные, показывающие, что он действует у людей и на животных моделях протеинурии», – говорит Йохен Райзер, доктор медицинских наук, директор программы по гломерулярным заболеваниям MGH Renal Division, старший автор исследования.
«Нацеливание на этот механизм с помощью антител или низкомолекулярных соединений может предотвратить или уменьшить протеинурию у животных, что может представлять собой новый метод лечения заболеваний почек, таких как диабетическая нефропатия и фокальный сегментарный гломерулосклероз», – добавляет Чанли Вэй, доктор медицинских наук, первый автор статьи.
Фильтрующая активность почек происходит в скоплениях кровеносных сосудов, называемых клубочками. Внутри этих структур отростки клеток, называемые подоцитами, обвивают кровеносные сосуды. Крошечные щели в подоцитах отфильтровывают лишнюю воду и отходы, удерживая более крупные белки и клетки крови внутри сосудов. При некоторых типах заболеваний почек подоциты сжимаются и теряют свою структуру, что нарушает фильтрующие щели, позволяя молекулам белка просачиваться в мочу.
В текущем исследовании авторы впервые устанавливают, что отростки подоцитов, называемые отростками стопы, способны двигаться. При некоторых заболеваниях почек избыточная подвижность этих структур может быть вовлечена в расщепление подоцитов, что приводит к протеинурии. Чтобы исследовать эту возможность, исследователи сосредоточили свое внимание на молекулах, которые, как известно, связаны с клеточной подвижностью в ряде ситуаций. Одним из них является рецептор урокиназы (uPAR), который, как известно, участвует в заживлении ран и воспалении, а также в инвазии и метастазировании опухоли.
Команда Райзера обнаружила, что экспрессия uPAR повышена в клубочковых клетках пациентов с несколькими формами заболевания почек, по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Исследования на животных показали, что uPAR экспрессируется во всех клубочковых клетках, но, по-видимому, он не требуется для нормальной функции почек, поскольку функция почек не нарушается у мышей, у которых отсутствует ген белка. Когда мышей с нокаутом uPAR лечили веществом, которое обычно индуцирует протеинурию, у них не развилось это состояние, что позволяет предположить, что присутствие рецептора необходимо для разрушения структуры подоцитов.
После того, как ген, кодирующий uPAR, был введен в подоциты мышей с нокаутом, они начали экспрессировать рецептор в течение 24 часов и стали восприимчивыми к лечению, индуцирующему протеинурию. Затем исследователи показали, что uPAR может связываться и активировать другой рецепторный белок, интегрин alphavbeta3, что приводит к подвижности подоцитов. Блокирование этого этапа в пути, контролируемом uPAR, может снизить или предотвратить развитие протеинурии у мышей. Такой агент в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний глиобластомы опухоли головного мозга и может стать доступным для использования у пациентов с протеинурией.
Требуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как путь uPAR может взаимодействовать с другими молекулярными механизмами, участвующими в протеинурии, включая активность фермента под названием катепсин L, о чем ранее в этом году сообщили члены той же исследовательской группы. «Сейчас мы работаем в двух направлениях – чтобы лучше понять взаимосвязь между uPAR и катепсином L и провести клиническое испытание с небольшими молекулами, блокирующими uPAR или интегрин alphavbeta3», – говорит Райзер, доцент медицины в Гарвардской медицинской школе. «Мы надеемся, что это может быть первым шагом на пути к клеточно-специфическому лечению протеинурических заболеваний почек, который будет способствовать большому успеху стандартных, но не клеточно-специфических вмешательств при этих заболеваниях.”
Источник: Массачусетская больница общего профиля