«Этот результат был абсолютно неожидан, когда мы начали это исследование», сказал профессор TSRI Джоэл Н. Буксбаум, Мэриленд. «Но теперь мы понимаем, что это могло указать на новый подход для профилактики болезни Альцгеймера и терапии».Buxbaum и члены его лабораторного отчета их последнее открытие в выпуске 21 мая 2014 Журнала Нейробиологии.Первые намекиУчебные центры на transthyretin (TTR), белок, который, как известно, функционирует как транспортер, неся гормональный тироксин щитовидной железы и витамин A через кровоток и спинномозговую жидкость.
Чтобы сделать эту работу, это должно объединиться в четырех структурах подъединицы, названных тетрамером. Определенные факторы, такие как старость и генные мутации TTR могут сделать эти тетрамеры склонными, чтобы развалиться и misfold в жесткие совокупности, названные amyloids. TTR amyloids накапливаются в сердце, почках, периферических нервах и других тканях и вызывают сокращающие жизнь болезни включая семейную крахмалистую полиневропатию и старческий системный (сердечный) амилоидоз.
Начавшись в середине 1990-х, однако, отчеты из нескольких лабораторий намекнули, что TTR в мозгу мог бы защитить от другого amyloids – особенно белок, связанный с болезнью Альцгеймера крахмалистая бета. В экспериментах пробирки TTR казался способным достать крахмалистую бету и препятствовать тому, чтобы она соединилась. У трансгенных «мышей болезни Альцгеймера», которые перепроизводят крахмалистую бету, выражение TTR было увеличено в затронутой мозговой ткани, сравненной с мышами контроля, как можно было бы ожидать от защитного ответа.«Я действительно не верил тем отчетам в то время», сказал Буксбаум.
Но он работал над амилоидозом TTR и нуждался в инструментах, чтобы исследовать проблему генетически. Он и его коллеги в TSRI сделали те эксперименты и нашли к их удивлению, что перепроизведение TTR у «мышей болезни Альцгеймера» действительно защищало животных: это уменьшило их дефициты памяти, а также накопления крахмалистых бета совокупностей в их мозгах. Начиная с того исследования 2008 года Buxbaum и коллеги продолжили издавать дополнительные эксперименты, исследующие механизм защиты включая два в прошлом году в сотрудничестве с лабораториями Мастера и Келли в TSRI и Роберте Кэсселле во Флоренции, которая показала, как тетрамеры TTR могут связать с крахмалистой бетой и запретить последнему формирование более вредных типов совокупности.Контекст – все
В последнем исследовании Buxbaum и его команда, включая ведущих авторов Синь Вана и Франческу Каттанео, в то время оба постдокторанта в лаборатории Buxbaum, нашли другую основную часть доказательств защитной роли TTR.TTR, как известно, произведен преимущественно в печени и в частях мозга, где спинномозговая жидкость сделана. Предшествующие исследования в группе Buxbaum нашли доказательства, что TTR может также быть произведен в нейронах, хотя на низких уровнях. Однако, осталось неясным, как производство TTR, в нейронах или в других клетках, было бы увеличено в ответ на крахмалистое бета накопление.
Чтобы начаться, команда проанализировала сегмент ДНК около гена TTR, названного регионом покровителя, где в принципе специальные связывающие белки ДНК, названные транскрипционными факторами, могли увеличить активность гена TTR. Анализ предположил, что Heat Shock Factor 1 (HSF1), известный как основной выключатель для широкого защитного ответа против определенных типов клеточного напряжения, мог связать с покровителем гена TTR.Дальнейшие эксперименты показали, что HSF1 действительно связывает с этим регионом и что два известных стимулятора HSF1 – тепло и комплекс, названный celastrol – также, повышают закрепление HSF1 с покровителем TTR, в дополнение к повышению производства TTR. Замечательно, тем не менее, исследователи нашли, что вызов номера HSF1 производства TTR, казалось, произошел только в клетках нейронного типа, не в клетках печени, где большая часть TTR произведена.
На самом деле исследователи нашли, что в клетках печени ответ HSF1 так или иначе вызвал скромное уменьшение в производстве TTR. Тот результат может казаться озадачивающим, но это согласовывается с идеей, что клетка печени TTR, который произведен на 15 – 20 раз уровнях нейронного TTR, более вероятно, будет опасна, чем защитный.Используя генетические методы, чтобы вынудить клетки перепроизвести HSF1, исследователи снова видели скачки в активности гена TTR и производстве белка, но только в нейронных клетках. В клетках печени повысилась деятельность TTR, когда HSF1 был заблокирован, предположив, что HSF1 обычно помогает сохранить контроль над печенью производство TTR.
«Становится более очевидно в биологии, что та же самая молекула может сделать совсем другие вещи в различных контекстах», сказал Буксбаум.Чтобы подчеркнуть отношение к болезни Альцгеймера, его команда исследовала нейроны от отдела головного мозга гиппокампа у обычных мышей лаборатории и у мышей Болезни Альцгеймера «крахмалистая перепроизводящая бета».
Снова согласовывающийся с понятием TTR как защитный в нейронах, они нашли, что частота закрепления HSF1 с генным покровителем TTR и числа заканчивания генных расшифровок стенограммы TTR, были оба удвоены у мышей болезни Альцгеймера по сравнению с обычными мышами лаборатории.Buxbaum и его коллеги планируют провести дальнейшее исследование на этом очевидном TTR-установленном ответе напряжения в нейронах, чтобы определить, среди прочего, точно как крахмалистая бета, связанная с болезнью Альцгеймера включает его.
Но они уже начали думать о развитии маленького комплекса молекулы, подходящего для доставки в таблетке, которая, по крайней мере, скромно повышает деятельность HSF1 и/или производство TTR в нейронах – и таким образом могла бы предотвратить или задержать деменцию болезни Альцгеймера.