Послеродовая кардиомиопатия, форма сердечной недостаточности, которая по определению развивается на поздних сроках беременности или вскоре после родов, приводит к пугающему повороту событий, в результате которого роженицы могут страдать от хронического сердечного заболевания на всю жизнь.
Теперь исследовательская группа под руководством исследователей из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) обнаружила важные новые ключи к разгадке этого опасного состояния, предоставив первое четкое доказательство того, что перинатальная кардиомиопатия (ППКМ) является сосудистым заболеванием, вызванным дисбалансом ангиогенных факторов. белки в сердце в послеродовой период, непосредственно до и сразу после родов.
Результаты, описанные в сегодняшнем онлайн-выпуске журнала Nature, также объясняют основные механизмы PPCM, помогая объяснить, почему преэклампсия и многоплодие являются факторами риска, и предполагают, что проангиогенная терапия может быть полезным лечением.
ППКМ поражает примерно одну из 3000 беременных женщин, у которых в анамнезе не было болезней сердца. Симптомы могут быть легкими или тяжелыми и включать одышку, вызванную снижением насосной способности сердца. Около половины женщин, у которых развивается ППКМ, выздоравливают самопроизвольно, но у других состояние будет ухудшаться до такой степени, что им потребуется пересадка сердца.
"Это была настоящая загадка," – говорит старший автор Золтан Арани, доктор медицинских наук, исследователь Института сердечно-сосудистых заболеваний BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Большинство женщин, у которых развивается это заболевание, в остальном здоровы, даже активны. Мы знаем, что настоящие факторы стресса во время беременности возникают в первом триместре. Почему же у будущих мам в конце беременности возникают такие серьезные проблемы?? Мы думаем, что теперь мы сделали ряд важных выводов об этом опасном для жизни состоянии."
Проведя серию экспериментов как на животных моделях, так и на людях, авторы сделали ряд важных открытий, которые составляют веский аргумент в пользу того, что PPCM – это "двойной удар" заболевание, которое развивается, когда, во-первых, чрезмерно повышены сигналы, выпущенные на поздних сроках беременности для предотвращения нормального роста кровеносных сосудов, и, во-вторых, по неизвестным причинам проангиогенная защита недостаточна.
Ангиогенез, процесс роста и развития новых кровеносных сосудов, может быть включен геном PGC1-альфа, который является основным направлением исследований в лаборатории Арани. Исследование впервые развернулось при изучении этой молекулы в сердечной мышце.
"Недавно мы продемонстрировали, что PGC1-альфа может регулировать плотность кровеносных сосудов в скелетных мышцах," объясняет Арани. "Продолжая эксперименты, чтобы определить, так ли это и в сердечной мышце, мы сделали наблюдение, что самки мышей, в сердцах которых отсутствует PGC1-альфа, неизменно умирали после одной или двух беременностей и что сердца животных были увеличены и фиброзны. Мы поняли, что у мышей развилась послеродовая кардиомиопатия, и теперь у нас есть модель болезни."
Команда продолжила лечить своих недавно созданных мышей с нокаутом PPCM фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), белком, который способствует росту и здоровью мелких кровеносных сосудов. Поскольку были затронуты несколько путей, ученые дополнительно подавили другой антиангиогенный путь, опосредованный гормоном пролактином, который секретируется гипофизом для стимуляции выработки материнского молока. Как и предполагалось, эти два действия вместе привели к улучшению здоровья сердца у мышей PPCM.
"Это говорит нам о том, что ППКМ действительно является сосудистым заболеванием, что раньше не ценилось," говорит Арани. "Но наш следующий вопрос был: «Что вызывает это сосудистое заболевание во время беременности?»?’"
Известно, что в конце нормальной беременности секретируются большие количества антиангиогенных факторов, которые помогают предотвратить чрезмерное кровотечение по мере выхода плаценты, разрывая обширную сосудистую сеть между матерью и плодом. Предыдущая работа соавтора исследования S. Анант Каруманчи, доктор медицины, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Центре исследований сосудистой биологии BIDMC, установил, что у беременных женщин с преэклампсией заметно повышен уровень sFLT1, выделяемого плацентой, и что эта антиангиогенная молекула ответственна за сужение крови. сосуды и последующее повышение артериального давления и сопутствующие симптомы, характеризующие состояние.
Команда Арани подумала, что те же самые агенты могут влиять на кровеносные сосуды сердца, и чтобы проверить, могут ли антиангиогенные факторы также быть ответственными за PPCM, исследователи вернули свое исследование на людей и изучили женщин с преэклампсией.В сотрудничестве с несколькими сотрудниками отделения акушерства и гинекологии BIDMC во главе с соавтором Сарошем Рана, доктором медицины, Арани провел эхокардиографическое исследование для изучения сердечной функции у пациентов с преэклампсией и обнаружил, что у женщин действительно наблюдалась бессимптомная субклиническая дисфункция в их сердца.
"Это убедительно подтверждает идею о том, что PPCM может быть индуцирован избыточной антиангиогенной передачей сигналов, включая высокую экспрессию SFLT1 на поздних сроках беременности," объясняет Арани.
Впоследствии, когда SFLT1 был доставлен мышам, у мышей с нокаутом PGC1-alpha развилась глубокая сердечная недостаточность всего за три недели. Мыши дикого типа также показали значительное (хотя и менее обширное) снижение плотности сосудов и сердечной функции после такой же продолжительности воздействия. Авторы также провели обширный обзор литературы, изучающий взаимосвязь между преэклампсией и ППКМ, и результаты показали значительное совпадение между ними.
"Последнее, что мы сделали," говорит Арани, "должен был проанализировать в сотрудничестве с доктором. Hilfiker-Kleiner в Германии, 30 или 40 образцов крови женщин, которым был поставлен диагноз PPCM. Примерно в половине этих образцов мы обнаружили заметно повышенные уровни антиангиогенных факторов."
В исследовании собраны существенные причинно-следственные связи и приведен убедительный аргумент в пользу того, что ППКМ представляет собой болезнь с двумя поражениями, при этом первое поражение представляет собой антиангиогенную среду на поздних сроках беременности, а второе поражение является чем-то еще не обнаруженным, что делает женщин восприимчивыми к сердечно-сосудистым заболеваниям. повреждение, возможно, инфекция или генетическая предрасположенность.
"ППКМ – частая причина материнской заболеваемости и смертности," говорит Ури Элькаям, доктор медицины, профессор медицины, акушерства и гинекологии Университета Южной Калифорнии. "Это элегантное исследование подтверждает и дает возможное механистическое объяснение сильной связи между ППКМ и преэклампсией. Эти результаты должны помочь устранить существующую путаницу среди клиницистов относительно этих двух состояний и предотвратить недиагностирование ППКМ у пациентов с преэклампсией."
"Забегая вперед, мы хотим выяснить, почему сердца некоторых женщин могут справиться с волной антиангиогенных факторов, с которыми они сталкиваются на поздних сроках беременности, а некоторые женщины не могут," примечание Арани. " Это действительно совершенно новый подход к послеродовой кардиомиопатии, и, хотя нам еще предстоит многому научиться, я думаю, что теперь мы ближе к пониманию и, возможно, даже к лечению этой разрушительной болезни."