Белок, имеющий решающее значение для иммунного ответа, по-видимому, играет ключевую роль в прогрессировании разрушительной формы детской лейкемии, называемой Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL). Исследование показывает, что подавление активности белка убивает лейкемические клетки, открывая потенциальные возможности для новых лекарств, которые могут предотвратить прогрессирование заболевания.
Новое исследование, возглавляемое Яннисом Айфантисом, доктором философии, адъюнкт-профессором патологии и директором программы по раковым стволовым клеткам в Институте рака Нью-Йоркского университета в Медицинском центре Лангоне, и коллегами из Института муниципальных исследований в области медицины в Барселоне, Испания, публикуется в 14 сентября 2010 г., выпуск Cancer Cell. Эти молекулярные детективы обнаружили белок, уловив небольшой перекрестный разговор или беседу между двумя неродственными генами.
"Мы очень взволнованы этим открытием, потому что маломолекулярные препараты, блокирующие этот белок, уже находятся в разработке," сказал Айфантис, который также является научным сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза. "Мы планируем продолжить изучение этих ингибиторов в лаборатории с целью оценки возможности тестирования таких препаратов на пациентах.
Несмотря на большие успехи в лечении детской лейкемии, T-ALL создает особые проблемы из-за высокого риска заражения лейкемическими клетками головного и спинного мозга детей, у которых наблюдается рецидив. T-ALL, рак, передаваемый через кровь, при котором костный мозг производит слишком много лимфоцитов или лейкоцитов, поражает несколько сотен детей и подростков в США.S. ежегодно. В то время как более 90 процентов первоначально достигают ремиссии благодаря комбинации химиотерапии и лучевой терапии, до одной трети этой группы в конечном итоге рецидивируют.
Предыдущие исследования убедительно показали, что хорошо известный онкоген или ген, вызывающий рак, называемый Notch1, в инициировании и прогрессировании Т-ОЛЛ у пациентов. Определенные виды мутаций в этом гене были обнаружены почти у половины пациентов с T-ALL, и текущие оценки показывают, что регулирующее влияние гена может быть задействовано почти в 90 процентах случаев.
В новом исследовании исследователи обнаружили, что Notch нацелился на белок, называемый NF-kB (сокращение от ядерного фактора kB), важный фактор транскрипции, который регулирует гены, участвующие в делении клеток и иммунном ответе. Факторы транскрипции связываются с ДНК генов, тем самым активируя их. Предыдущие исследования предполагали, что имел место перекрестный обмен между Notch и NF-kB, но новое исследование выявляет молекулярные особенности, участвующие в перекрестном разговоре, и показывает, что блокирование NF-kB устраняет лейкемические клетки, несущие активирующие мутации Notch.
Затем исследователи обнаружили, что способ, которым Notch1 может индуцировать передачу сигналов NF-kB, заключается в подавлении экспрессии фермента, называемого CYLD, негативного регулятора пути NF-kB. Другими словами, фермент обычно закрывает путь генов, регулируемых NF-kB.
"В настоящее время препараты, ингибирующие NF-kB, уже находятся в разработке, и некоторые из них проходят испытания на людях на предмет воспалительных заболеваний," сказал доктор. Aifantis, "При использовании для пациентов с лейкемией T-ALL такие препараты можно использовать отдельно или в сочетании с более устоявшимися протоколами, такими как химиотерапия и лучевая терапия."