В 2017 Нобелевская премия по Химии была присуждена трем ученым (Жак Дюбоше, Джоаким Франк и Ричард Хендерсон) для их работы над развитием криоэлектронной микроскопии. Эта техника может захватить изображения отдельных молекул, которые используются, чтобы определить их структуру и установить биологические процессы в атомных деталях.
Оскар Ллорка и его команда использовали эту технику, чтобы узнать о структуре и функционировании сложной системы по имени R2TP, который вовлечен в различные ключевые процессы для выживания клетки, такие как активация киназ mTOR, ATR и банкомата, белки, которые являются целью различных лекарств от рака, в настоящее время развиваемых.Эта работа – результат совместного проекта с исследовательской группой во главе с профессором Лоуренсом Х. Перлом в Сассекском Университете в Великобритании и также вовлекла Центр CSIC Биологического Исследования (CIB), CIC bioGUNE и Лаборатории Молекулярной биологии в Кембридже, Великобритания.Сложное и универсальное ‘оборудование собрания’mTOR, ATR и другие связанные киназы не работают в изоляции, а скорее взаимодействуя и формируя комплексы с другими белками, которые важны для их нормального функционирования. Собрание этих структур с многократными компонентами не происходит в клетках спонтанно.
Система R2TP и компаньонка HSP90 крайне важны для собрания и активации mTOR и других связанных киназ, но как это происходит в клетках, все еще своего рода тайна. «Если мы поймем, что этот путь собрания – объясняет исследователя то – мы будем в состоянии определить новые способы быть нацеленными на деятельность этих киназ».Благодаря криоэлектронной микроскопии, «мы были в состоянии визуализировать, впервые, структуру с высоким разрешением человеческой системы R2TP», указывает Ллорка. То, что больше всего удивило исследователей, является неожиданной сложностью человеческой системы R2TP, по сравнению с ее гомологами дрожжей. Изображения микроскопа показывают, что R2TP – большая платформа, способная к помещению HSP90 в контакте с киназами, на которые должен действовать HSP90.
Когда рассматривается под микроскопом, R2TP похож на медузу с тремя очень гибкими ‘щупальцами’, составленными из белка RPAP3. Киназы mTOR семьи приняты на работу к основе ‘головы’ этой медузы, в то время как HSP90 зацеплен щупальцами и взят к киназам благодаря их гибкости.«Это первое наблюдение за человеческой системой R2TP позволило нам понимать свою структуру и функционирующие механизмы, которые были ранее неизвестны.
Наши следующие шаги должны будут изучить детали того, как R2TP и HSP90 в состоянии собрать комплексы, составленные из киназ mTOR семьи, чтобы найти способы вмешательства с этими процессами», завершает Ллорка. «Система R2TP также вовлечена в активацию других существенных молекул для клетки и в развитии рака, таких как полимераза РНК, теломераза или система ‘соединения’, области, которые мы намереваемся исследовать в будущем».