«Эта конкретная наследственная изменчивость в людях связана со светлыми волосами, но это не связано с цветом глаз или другими чертами пигментации», говорит Дэвид Кингсли, следователь HHMI в Стэнфордском университете, который привел исследование. «Специфика выключателя показывает точно, как независимые цветные изменения могут быть закодированы, чтобы произвести определенные черты в людях». Кингсли и его коллеги издали их результаты в 1 июня 2014, выпуск журнала Nature Genetics.Кингсли говорит, что горстка генов, вероятно, решает, что волосы раскрашивают людей, однако, точное молекулярное основание черты остается плохо понятым.
Но открытие Кингсли генетического цветного волосами выключателя не началось с глубокого любопытства о золотых замках. Это началось с рыбы.
Больше десятилетия Кингсли изучил три-spined колюшку, рыбку, морские предки которой начали колонизировать озера и потоки в конце последнего Ледникового периода. Учась, как колюшки приспособились к средам обитания во всем мире, Кингсли обнаруживает доказательства молекулярных изменений та эволюция двигателя.
В 2007, когда его команда занялась расследованиями, как различные популяции рыбы приобрели свои цветы кожи, они обнаружили, что изменения в том же самом гене стимулировали изменения в пигментации у рыбы найденными в различных озерах и потоках во всем мире. Они задались вопросом, сохранялось ли то же самое не только в многочисленных массах воды, в которых колюшки развились, но среди других разновидностей.Геномные обзоры других групп показали, что ген – лиганд Кита – действительно эволюционно значительный среди людей. «Тот же самый ген, что мы нашли цвет кожи управления у рыбы, показал одну из самых сильных подписей выбора в различном народонаселении во всем мире», говорит Кингсли. Его команда продолжала показывать, что в людях, различные версии лиганда Кита были связаны с различиями в цвете кожи.
Кроме того, и у рыбы и у людей, генетические изменения, связанные с различиями в пигментации, были отдаленны от ДНК, которая кодирует белок лиганда Кита в областях генома, где регулирующие элементы лежат. «Это было похоже на регулирующие мутации и у рыбы и у людей, изменяли пигмент», говорит Кингсли.Последующие исследования колюшки Кингсли показали, что, когда новые черты развиваются у различных популяций рыбы, изменения в регулирующей ДНК составляют ответственные приблизительно 85 процентов времени. Исследования ассоциации всего генома связали много человеческих черт с изменениями в регулирующей ДНК, также. Разыскивание определенных регулирующих элементов в обширном пространстве генома может быть сложным, как бы то ни было.
«Мы должны быть довольно разборчивыми, о которых регулирующих элементах мы решаем увеличить масштаб», говорит Кингсли. «Мы думали, что человеческий цвет волос был, по крайней мере, так же интересен как цвет кожи колюшки». Таким образом, его команда сосредоточила свои усилия на человеческой черте пигментации, которая долго привлекала внимание в истории, искусстве и массовой культуре.
Лиганд Кита кодирует белок, который помогает развитию производящих пигмент клеток, таким образом, это имело смысл, что изменение его деятельности могло затронуть волосы или цвет кожи. Но белок лиганда Кита также играет массу других ролей всюду по телу, влияя на поведение стволовых клеток крови, спермы или предшественников яйца и нейронов в кишечнике.
Кингсли хотел знать, как изменения к ДНК, окружающей этот существенный ген, могли стимулировать изменения в окраске, не включая лиганд Кита другие функции.Кэтрин Гуентэр, специалист по исследованию HHMI в лаборатории Кингсли, начала эксперименты, чтобы искать регулирующие выключатели, которые могли бы определенно управлять цветом волос.
Она отрезала сегменты ДНК человека из региона, вовлеченного в предыдущие светлые генетические исследования ассоциации, и связала каждую часть с репортерным геном, который производит контрольный синий цвет, когда это включено. Когда она ввела их в мышей, она нашла, что один кусок ДНК включил активность гена только в развивающихся волосяных фолликулах.
«Когда мы нашли выключатель волосяного фолликула, мы могли тогда спросить, что отличается между блондинами и брюнетками в Северной Европе», сказал Кингсли. Исследуя ДНК в том регулирующем сегменте, они нашли единственное письмо от генетического кода, который не согласился между людьми с различными цветами волос.
Их следующий шаг должен был проверить эффект каждой версии на деятельность гена лиганда Кита. Их предварительные эксперименты, проводимые в культивируемых клетках, указали, что размещение гена под контролем «светлого» выключателя уменьшило свою деятельность приблизительно на 20 процентов, по сравнению с версией «брюнетки» выключателя. Изменение казалось небольшим, но Кингсли и Гуентэр подозревали, что они определили критическую точку в последовательности ДНК.Ученые затем спроектировали мышей с геном лиганда Кита, помещенным под контролем брюнетки или усилителя светлых волос.
Используя технологию, разработанную Лицюнь Ло, который является также следователем HHMI в Стэнфорде, они смогли гарантировать, что каждый ген был вставлен точно тем же самым способом, так, чтобы пара мышей отличалась только единственным письмом в выключателе волосяного фолликула – один перенос наследственной версии, другой перенос светлой версии.«Конечно же, когда Вы смотрите на них, что одной пары оснований достаточно, чтобы осветить цвет волос животных, даже при том, что это – только 20 процентных разниц в экспрессии гена», говорит Кингсли. «Это – хороший пример того, как точно настроенные регулирующие различия могут быть должны произвести различные черты.
Генетический механизм, который управляет светлыми волосами, не изменяет биологию никакой другой части тела. Это – хороший пример черты, это – кожа глубоко – и только кожа глубоко».Учитывая ряд лиганда Кита действий всюду по телу, Кингсли говорит, что много таких регулирующих элементов, вероятно, рассеяны всюду по ДНК, которая окружает ген. «Мы думаем, что геном замусорен выключателями», говорит он. И как волосы окрашивают выключатель, многие регулирующие элементы, которые управляют лигандом Кита, и другие гены могут тонко приспособить деятельность. «Немного или немного вниз следующий за ключевыми генами – а не на или не достаточно, чтобы произвести существенные различия.
Уловка, какие выключатели изменились, чтобы произвести который черты?«Несмотря на проблемы, у нас теперь ясно есть методы, чтобы связать черты с конкретными изменениями ДНК.
Я думаю, что Вы будете видеть намного больше этого типа исследования в будущем, приводя к намного лучшему пониманию и молекулярного основания человеческого разнообразия и восприимчивости или сопротивления многим распространенным заболеваниям», сказал Кингсли.