Исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) вылечили тяжелое лимфатическое заболевание у девочки с синдромом Нунана, которое привело к кровотечению из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, скоплению жидкости вокруг легких и многочисленным операциям, которые не позволили устранить ее симптомы. Выявив генетическую мутацию пути, связанного с развитием и функцией лимфатических сосудов, исследовательская группа смогла нацелить этот путь, используя существующее лекарство, которое они использовали в предыдущем случае для ремоделирования лимфатической системы пациента.
В тематическом исследовании, которое было опубликовано сегодня в журнале «Педиатрия», описывается исчезновение симптомов пациента в течение трех месяцев во время приема лекарств.
"Это исследование весьма показательно," сказал первый автор Йоав Дори, MD, Ph.D., Директор Центра лимфатических заболеваний им. Джилл и Марка Фишман в CHOP. "Подавление этого пути, по-видимому, оказывает широкое влияние на лимфатическую систему. Как происходит этот процесс, до конца не изучено, но он примечателен своей скоростью и широтой. Это дает нам большие надежды на лечение других пациентов с генетическими мутациями по тому же пути в будущем."
Пациентка Мария, описанная в статье, впервые обратилась в CHOP, когда ей было 14 лет, после перенесенной тяжелой анемии из-за кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также других симптомов, включая накопление жидкости в полости вокруг легких, хроническую усталость, задержку полового созревания. и трудности с набором веса. Мария родилась с синдромом Нунан, генетическим заболеванием, которое препятствует нормальному развитию в различных частях тела и часто приводит к низкому росту, порокам сердца и другим физическим проблемам, включая аномальную лимфатическую систему. Несмотря на агрессивную медицинскую терапию в другом месте, у Марии продолжалось внутреннее кровотечение, и ей сделали несколько переливаний крови, чтобы попытаться стабилизировать свое здоровье.
В течение двух дней после перевода в CHOP группа лимфатических узлов во главе с Дори определила, что у Марии много лимфатических нарушений, которые приводили к внутреннему кровотечению и проблемам с легкими, поэтому они запланировали первое вмешательство Марии – процедуру лимфатической эмболизации, которая закроет протекающие сосуды. в ее кишечнике.
Однако в течение двух месяцев после процедуры желудочно-кишечное кровотечение у Марии возобновилось. В течение следующих 8 месяцев она прошла две дополнительные процедуры, а также процедуру прижигания, чтобы закрыть некоторые кровеносные сосуды в кишечнике, но преимущества каждой процедуры длились всего около трех месяцев до того, как кровотечение и ее симптомы вернулись.
На основе секвенирования всего экзома, проведенного в Центре прикладной геномики CHOP, исследовательская группа узнала, что Мария имела генетическую мутацию в гене SOS1, который действует по пути RAS-MAPK. Этот путь включает митоген-активированную протеинкиназу (MEK), и мутация Марии вызвала перепроизводство MEK, что привело к неконтролируемой пролиферации ее лимфатических сосудов.
Исследовательская группа ранее с большим успехом использовала ингибитор MEK у другого пациента с тяжелым лимфатическим расстройством. У этого пациента была мутация в гене ARAF, который также находится в пути RAS-MAPK. В течение нескольких месяцев после начала лечения траметинибом, ингибитором MEK, у пациента исчезли симптомы и произошло полное ремоделирование его лимфатической системы.
Учитывая, что SOS1 действует по тому же пути, что и ARAF, Жан Беласко, доктор медицинских наук, онколог из онкологического центра CHOP, который был одним из руководителей исследования, подал заявку на сострадательное применение препарата в случае Марии, учитывая отсутствие других вариантов лечения.
"Успех траметиниба у другого пациента с мутацией пути RAS-MAPK побудил нас попробовать этот подход, поскольку другие процедуры и методы лечения продолжали оставаться безуспешными," Беласко сказал. "Хотя мы находимся на первых этапах развития этого типа персонализированной медицины, есть надежда, что, изучив мутации пациентов, мы сможем найти больше лекарств и лучший уход за пациентами с генетическими заболеваниями."
В течение трех месяцев после начала приема препарата показатели жизнедеятельности Марии стабилизировались. Кровотечение остановилось, уровень электролитов, гемоглобина и альбумина нормализовался, и она начала набирать вес. Мать Марии заметила, что Мария больше не переживает периодов истощения, и ее бледность улучшилась.
"Она выглядит лучше, чем когда-либо," ее мать сказала. "Она похожа на обычного подростка. Это как день и ночь. Она также намного счастливее. Я думаю, что в глубине души она знала, что умирает. Лекарство дало ей надежду."
Хакон Хаконарсон, директор Центра прикладной геномики и соавтор статьи, сказал, что, хотя мутация SOS1 Марии заметно отличается от мутации ARAF, наблюдаемой у другого пациента, препарат был одинаково эффективен, потому что он нацелен и блокирует функцию МЕК. Он сравнил этот сценарий со способом, по которому должно произойти 15 событий, чтобы клетка функционировала. Мутация SOS1 Марии может произойти на девятом этапе, тогда как мутация ARAF может произойти на третьем этапе, но оба гена находятся в цепи, которая в конечном итоге проходит через туннель, который приводит к фосфорилированию и повышенной активности MEK. Поскольку обе мутации были так называемыми мутациями усиления функции, MEK – и, следовательно, лимфатическая активность – была сверхэкспрессирована у обоих пациентов. Ингибитор MEK заставляет тормозить систему с повышенной скоростью.
"Замечательные достижения в области генетики позволили нам выявить эти мутации и сгруппировать их в селективные пути, а также с очень высокой точностью определить эффективные методы лечения, основанные на генетических мутациях," сказал Хаконарсон. "Никто не мог предположить, что этот препарат подействовал бы на Марию, не зная его генетики. Это открытие чрезвычайно важно, потому что синдром Нунана имеет самую большую популяцию пациентов с изменениями в передаче сигналов MEK. Не все пациенты с нунаном будут иметь мутации, отвечающие на эту терапию, но у очень многих из них будут."
Он добавил, что лечение также может принести пользу пациентам с другими генетическими дефектами, хотя он отметил, что продолжающееся использование препарата лечит симптомы, вызванные этими мутациями, но не исправляет ген и не излечивает основное состояние.
"Ингибирование MEK может оказать значительное влияние на другие системы органов, затронутые дефектами гена RAS-MAPK, такие как сердце, глаза, кожа и система свертывания крови," Хаконарсон сказал.
Хаконарсон также является участником Комплексной программы сосудистых аномалий CHOP (CVAP), пограничной программы CHOP, в которой используются новейшие методы геномики и индивидуальные исследовательские стратегии для определения причин сложных сосудистых состояний и определения целевых методов лечения. Программа работает в тесном сотрудничестве с программой Lymphatic Imaging and Interventions Frontier Program, которую возглавляет Дори. Программы Frontier Programme CHOP проводят передовые исследования, которые превращаются в передовую клиническую помощь. CVAP, в частности, опирается на обширный потенциал клинических и геномных исследований Онкологического центра и Центра прикладной геномики.
Даже с учетом успеха революционного метода лечения, впервые примененного в этих программах, не совсем понятно, почему ингибиторы MEK не только устраняют симптомы пациентов, но и полностью реконструируют их лимфатические системы. Хаконарсон сказал, что одна из возможностей заключается в том, что, когда мутировавшие гены вызывают неконтролируемый рост лимфатической системы, из сосудов тела течет жидкость по всему телу. Когда вы выключаете нерегулируемый рост, вступают в действие другие гомеостатические механизмы, которые уравновешивают систему, поэтому чрезмерно реактивные клетки, которые бесконтрольно росли, умирают и заменяются нормальными клетками, которые постепенно наращивают лимфатическую систему.
Каким бы ни был механизм, мать Марии сказала, что ее дочь без колебаний стала первой пациенткой с синдромом Нунана, которая попробовала это лечение для решения лимфатической проблемы.
"Мария с самого начала видела ценность," она сказала. "Она видела ценность для себя, но она также думала о других детях-нунанах, некоторые из которых скончались от лимфатических проблем. Она была готова и жаждала."