Используя инструменты секвенирования генов, ученые из Johns Hopkins Medicine и Университета Британской Колумбии обнаружили набор генетических мутаций в образцах, взятых у 24 женщин с доброкачественным эндометриозом, болезненным заболеванием, отмеченным разрастанием ткани матки за пределами матки. Результаты, описанные в выпуске журнала New England Journal of Medicine от 11 мая, могут в конечном итоге помочь ученым разработать молекулярные тесты, чтобы различать агрессивные и клинические проявления "ленивый," или неагрессивные, типы эндометриоза.
"Наше открытие этих мутаций – первый шаг в разработке основанной на генетике системы классификации эндометриоза, чтобы клиницисты могли определить, какие формы заболевания могут нуждаться в более агрессивном лечении, а какие нет," говорит Ие-Мин Ши, М.D., Ph.D., Ричард В. Заслуженный профессор кафедры гинекологии Телинде & Акушерство в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и содиректор программы рака груди и яичников в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела.
Эндометриоз возникает, когда ткань, выстилающая матку, формируется и разрастается за пределы органа, чаще всего в брюшную полость. Заболевание встречается у 10 процентов женщин до наступления менопаузы и у половины женщин с болями в животе и проблемами бесплодия. В 1920-х годах выпускник Университета Джона Хопкинса и обученный гинеколог Джон Сэмпсон впервые ввел термин "эндометриоз" и предложил идею о том, что эндометриоз возникает, когда нормальная ткань эндометрия выходит через маточные трубы в брюшную полость во время менструации.
Новое исследование, по словам Ши, ставит под сомнение эту точку зрения. По его словам, присутствие необычного набора мутаций, обнаруженных в образцах своих тканей, предполагает, что, хотя истоки эндометриоза уходят корнями в нормальные клетки эндометрия, приобретенные мутации изменили их судьбу.
По неясным причинам, по словам исследователей, выявленные ими мутации имеют некоторые связи с генетическими мутациями, обнаруженными при некоторых формах рака. Они подчеркивают, что, хотя аномальный рост ткани при эндометриозе часто распространяется по всей брюшной полости, ткань редко становится злокачественной, за исключением нескольких случаев, когда поражаются яичники.
Для исследования Ши и его коллеги секвенировали – или выяснили генетический алфавит – часть генома, известную как экзом, который содержит все гены, которые могут быть экспрессированы и образуют белки. В частности, они секвенировали экзом как нормальной ткани, так и ткани эндометриоза, удаленных во время лапароскопической биопсии у 24 женщин, у некоторых из которых было более одного аномального роста эндометрия. У всех был глубокий инфильтрирующий эндометриоз, который обычно вызывает боль и бесплодие.
Семь из 24 женщин были из Японии; остальные были пациентами больницы Ленокс Хилл-Нортвелл Хелс в Нью-Йорке. Ших говорит, что использование образцов от японских женщин было выбрано потому, что эндометриоз до наступления менопаузы чаще встречается у азиатских женщин (13-18 процентов), чем у кавказских женщин (6-10 процентов).
Ученые искали мутации или аномальные изменения в ДНК и отфильтровывали нормальные вариации генов, которые обычно встречаются у людей. Из 24 женщин у 19 была одна или несколько мутаций в ткани эндометриоза, которых не было в их нормальной ткани.
Тип и количество мутаций варьировали в зависимости от очага эндометриоза и у каждой женщины. Наиболее частые мутации, встречающиеся у пяти женщин, произошли в генах, включая ARID1A, PIK3CA, KRAS и PPP2R1A, которые известны своей способностью контролировать рост клеток, инвазию клеток и восстановление повреждений ДНК.
Мутации в этих генах были связаны с одним из самых смертоносных типов рака яичников, который называется светлоклеточной карциномой. Николас Пападопулос, Ph.D., Профессор онкологии и патологии онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела возглавлял команду, которая завершила первое секвенирование генома светлоклеточного рака яичников в 2010 году.
"Мы были удивлены, обнаружив в этих образцах доброкачественного эндометриоза гены, связанные с раком, потому что эти поражения обычно не перерастают в рак," говорит Пападопулос, чьи лаборатории Центра Людвига выполнили секвенирование. "Мы еще не понимаем, почему эти мутации происходят в этих тканях, но одна возможность состоит в том, что они могут дать клеткам преимущество для роста и распространения."
В дополнительной группе образцов эндометриоза, взятых у 15 женщин из Университета Британской Колумбии, ученые специально искали мутации в гене KRAS, экспрессия которого сигнализирует о белках, которые стимулируют рост и репликацию клеток. Они обнаружили мутации KRAS у пяти из 15 пациентов.
Ученые ясно дают понять, что их исследования секвенирования могли пропустить мутации в некоторых образцах. Их данные на данный момент не раскрывают агрессивность поражений.
Однако, по словам Ши, он и его команда работают над дополнительными исследованиями, чтобы определить, коррелируют ли мутации с результатами лечения пациентов. Он говорит, что молекулярный тест, который сортирует поражения как более или менее агрессивные, может помочь врачам и пациентам решить, как лечить и контролировать прогрессирование и контроль заболевания. "Мы также можем разработать новые методы лечения эндометриоза, в которых используются агенты, которые блокируют генные пути, специфичные для болезни человека," говорит Ши.
Женщинам с эндометриозом обычно назначают антигормональные препараты, которые блокируют эстроген для уменьшения очагов поражения. Когда заболевание возникает в яичниках и образует большую кисту, что увеличивает риск развития рака яичников, поражение обычно удаляется хирургическим путем.