Agios Pharmaceuticals объявила сегодня о публикации двух статей в журнале Science ученых Agios и их сотрудников, демонстрирующих эффекты мутантных мутантных ингибиторов низкомолекулярной изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и IDH2) компании на первичных моделях опухолей человека. Эти данные дополняют растущее количество научных исследований, демонстрирующих значительную перспективу нацеливания на мутантные ферменты IDH1 и IDH2 в качестве новых подходов к лечению рака.
"Эти документы представляют собой первые публикации, демонстрирующие эффекты ингибирования мутантных ферментов IDH1 и IDH2 в образцах опухолей, полученных от пациентов, что расширяет научное лидерство Agios в метаболизме рака," сказал Дэвид Шенкейн, M.D., главный исполнительный директор в Агиос. "Хотя мутации IDH являются генетически подтвержденными мишенями для рака, эти результаты предоставляют дополнительную доклиническую поддержку того, что эти мутации вызывают заболевание, и надлежащим образом нацеленные терапевтические препараты могут обратить вспять эффекты. Наши программы IDH продолжают приносить многообещающие результаты, и мы рады продвигаться к клиническим исследованиям, которые предоставят пациентам потенциально трансформирующий вариант лечения."
Известно, что опухоли, несущие мутации IDH, производят высокие уровни 2-HG, как было впервые показано учеными Agios в Nature в 2009 году. В первой научной статье под названием "Направленное ингибирование мутантного IDH2 в лейкозных клетках вызывает клеточную дифференцировку," Ученые Agios показывают, что связанные с раком мутации IDH могут вызывать блокировку клеточной дифференцировки, способствуя онкогенезу. Чтобы выяснить взаимосвязь между активностью мутантного фермента, уровнями 2-HG и онкогенным состоянием, Agios разработал мутант-селективный ингибитор IDH2. Первичные образцы клеток острого миелоидного лейкоза (AML) были взяты у четырех пациентов с AML, несущих мутацию IDH2. При лечении ингибитором наблюдалась дифференцировка бластных (лейкозных) клеток. В отдельном эксперименте на клетках TF-1 ингибитор был способен восстанавливать способность клеток дифференцироваться при стимуляции эритропоэтином. Каждое из этих наблюдений коррелировало с дозозависимым снижением онкометаболита 2-HG, который, как считается, блокирует дифференцировку лейкозных клеток, несущих мутации IDH.
Во второй статье, "Ингибитор мутанта IDH1 задерживает рост и способствует дифференцировке клеток глиомы," Исследователи Agios, Инго К. Меллингхофф, М.D., из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга и коллеги из нескольких учреждений сообщают, что селективный мутантный ингибитор IDH1, обнаруженный в Agios, блокировал способность мутантного IDH1 продуцировать 2-HG в модели первичного ксенотрансплантата in vivo, нарушая рост полученного от пациента IDH1. -мутантные клетки глиомы (рака мозга). Кроме того, снижение 2-HG почти до базальных уровней индуцировало экспрессию генов, участвующих в дифференцировке как астроцитов, так и олигодендроцитов.
Эти данные предполагают, что таргетная терапия с использованием мутантных ингибиторов IDH может индуцировать дифференцировку опухолевых клеток и поддерживать клинические исследования агентов, нацеленных на мутантные IDH1 и IDH2, для лечения AML и других видов рака. Обе статьи были опубликованы в журнале Science 4 апреля 2013 г.